科学趣味发现故事:胰岛素的发现

1889年的一天,德国医学家冯·梅林(1849-1908年)和出生在俄国、但长期在德国工作的医生兼病理学家闵可夫斯基(1858-1931年)及助手作了一次狗的胰脏切除手术,其目的是研究胰脏在消化过程中起什么作用。手术后,助手发现,流出的狗尿竟引来大群苍蝇,他将此事告诉了闵可夫斯基。他对狗尿进行了化验,发现狗尿中的糖分是招苍蝇的主要原因。经过实验、研究表明,切断狗的胰腺,就可使狗患上糖尿病。这样,就发现了糖尿病是由于胰脏丧失功能使尿中糖分过多所引起的。这一工作是把胰脏同糖尿病联系起来开始。这一发现导致后来用胰岛素控制糖尿病的医疗方法。

这一发现开始时,遭到许多专家的异议,立即遭到许多人包括一些专家的冷嘲热讽:一个专家竟对司空见惯的狗尿“情有独钟”!但闵可夫斯基对此却不予理睬。

闵可夫斯基发现糖尿病的病因之后,许多科学家的实验也做了验证。例如1899年,德国医生冯·贝林等切除狗的胰脏,并缝合伤口,但狗仍在几天后因“糖尿病”死去。又如1909年,法国生理学家梅耶(1878-1934年)将胰脏中分泌的激素命名为“胰岛素”,虽然此时胰岛素的分泌同散存于胰脏中的胰岛组织之间的关系仅是初步确定。不过,此时胰岛素还没被提取出来。

为什么叫“胰岛”呢?这是因为很少的分泌胰岛素的细胞分散在大量分泌胰酶的细胞中,好像水中的孤岛一样。因为这是德国病理学家兰格亨斯第一次在论中提到的,所以又叫“兰格亨斯岛”。

科学家们在很长一段时间没能提取出胰岛素的原因是提取难度大。

他们采用的方法是,把胰腺捣碎,然后抽提。但是,由于胰腺里含有大量的蛋白水解酶——胰腺酶能分解蛋白质,这样,胰岛素这种蛋白质就在抽提过程中被这种酶破坏了,因而无法得到胰岛素。

提取胰岛素任务的重担落在了生物化学家们身上。值得一提的是最后取得成功的是一位加拿大安大略省的外科医生班廷(1891-1941)他是在对前述提取胰岛素的困难程度不很清楚的情况下大胆做这一工作的,甚至连他自己在已经取得这一成果之后还说:“当时如果我知道文献中对这一课题的复杂性的论述的话,我恐怕就没有勇气研究它了。”

这类屡见不鲜的史实给我们重要的启示是,有时“门外汉”由于没有框框”的约束,倒反而可以“潇洒走一回”,而“内行”们则因知之甚多而害怕不前。

班廷童年时期,他的一个女朋友因为得了糖尿病而死去,这使他对此深有感受,立志攻克这1920年,他偶然在一本外科医学杂志上看到一篇文章,报道结扎胰导管可以使分泌胰腺酶的细胞萎缩,而胰岛细胞却不受影响。他读了以后很受启发,想来想去彻夜难眠,于是找出他的笔记本,在上面写道:“结扎狗的胰导管,等候6~8星期使胰腺菱缩,这就避免了胰腺酶对胰岛素的破坏,然后再切下胰腺进行抽提。”他决心进行大胆地尝试。但当时在加拿大,只有多伦多大学的生理系有条件做这样的试验。于是他两次到那里,向生理系的教授、原籍英国苏格兰的生理学家麦克劳德(1876-1935年)求助,请求允许他在那里做试验,但都被拒之门外。因为麦克劳德认为用这种方法不容易成功的。直到“三顾茅庐”,麦克劳德才终于勉强同意给他10只狗允许他在暑假期间借用一间简陋的实验室工作8个星期。考虑到班廷本人是化学的“门外汉”,麦克劳德还为他配备了一位助手,就是即将毕业的医学院学生贝斯(1899-1978年)。而麦克劳德本人则远涉大西洋,到家乡苏格兰度假去了。1921年5月17日,29岁的班廷与27岁的贝斯开始试验。两人互相协作,结扎狗的胰导管的工作由班廷负责血和尿里葡萄糖含量的分析则由贝斯完成。他们在夏季潮湿炎热、简陋的实验室里奋战了两个多月后,终于在7月30日午夜取得了成功。此时,他们给一只患糖尿病的狗注射了5毫升从狗的胰腺里提取出来的胰腺提取液,奇迹出现了——这只狗过高的血糖浓度显著下降,胰岛素的提取液成功了。

923年,诺贝尔生理学和医学奖平分给班廷和麦克劳德,而对“发现胰岛素”也作出重大贡献的贝斯很遗憾。但可贵的是,班廷把他奖金的一半给了贝斯;而麦克劳德也把他一半的奖金分给了JB.科利普。科利普是一位擅长生物化学的科学家,他是在班廷和贝斯前述试验成功后参加提纯工作的;最后他们终于得到了较纯的“岛素”,并将其更名为“胰岛素”,其后是麦克劳德又改进了提取方法由于班廷、贝斯找到了得到胰岛素提取液的方法,而且通过实验证实了它能降低糖尿病的血糖,使尿糖消失,糖代谢恢复正常。这就建立起胰岛素分泌不足是糖尿病的直接病因的明确关系。在1922年胰岛素开始正式用于糖尿病的治疗。

班廷、贝斯得到的还仅仅是胰岛素的提取液。后来又经过许多人,特别是美国生化学家艾贝尔(1857-1938年)的努力,终于在1925年得到纯化的胰岛素结晶,并在次年投产,从此开始广泛用于临床。经过英国桑格这位唯一两获诺贝尔化学奖的化学家于1945-1955年的努力终于搞清了胰岛素的全部化学结构,并因此于1958年独享诺贝尔化学奖。从1958年起,中国王应睐、纽经义等科学家领导的协作小组经过7年努力,在1965年9月17日人工合成了牛胰岛素,曾震撼世界胰岛素是胰脏中兰氏小岛细胞产生的一种物质。从结构上看,它是由16种氨基酸组成的蛋白质;从功能上看,它是调节控制生物体内新陈代谢的一种多肽激素。这种白色结晶粉末可用于糖尿病、精神病和神经性食欲不振等的治疗。

胰岛素的发现、提取、结构研究、人工合成,不但在医学上有重要意义,而且在分子生物学研究、生物化学研究中都有极其重要的价值。

原来,胰岛素虽然分子量大到接近6000,比氢原子大五六千倍,但与其他蛋白质相比,却要小到几或几十分之一。因此,它就理所当然地成为科学家们研究蛋白质的第一选择。通过对这种最简单的蛋白质的研究,人们就能获得对蛋白质的认识。如上所述,它成为第一个成功地进行氨基酸序列分析的蛋白质(1955,桑格),也是第一个由人工进行化学合成的蛋白质(1965,王应睐等)。由此可见,胰岛素在科学上的重要地位不可替代人、牛、猪、羊等不同属种的胰岛素,只是两条肽链上个别氨基酸不同,而没有质的区别。顺便指出,猪胰岛素分子的立体结构,也是中国在1971年测出来的。

还有一个人对攻克糖尿病作出过重大贡献的,他就是1887年4月10日出生于阿根廷首都布宜诺斯艾利斯的豪塞利(B.A. Houssay)。这位神童13岁就完成了大学预科学业,被阿根廷最高学府布宜诺斯艾利斯大学药学院破格录取,22岁便成为该大学兽医学院生理学教授。动物体内的血糖水平是由分泌腺和激素来调节的,经常性的血糖浓度失调、过高,都是糖尿病的症状;而血糖平衡是通过胰岛素和肝脏来进行调节的。他通过研究发现,脑下垂体对血糖平衡中激素的调节是必不可少的,这就进一步阐明了糖尿病的发病原因和治疗方法。1924年,他切除了狗和蟾蜍的脑下垂体或垂体前叶,发现有切除肾上腺的效果,大大降低高血糖的血糖浓度。而把狗的胰腺切除后,狗的血糖会增高而患糖尿病;而将它的脑垂体切除后病情会减轻,但又注射垂体液后病情会加重。他的这一系统的研究为临床治疗糖尿病提供了可靠的依据。为纪念豪塞利的功绩,医学界把切除垂体或胰腺的动物称为“豪塞利动物”,并与科里夫妇共享1947年的诺贝尔医学和生理学奖。

人们对糖尿病的研究,一直在继续。20世纪50年代,苏格兰人邓恩( Shaw Dunn)在研究肢体严重压伤后肾损伤的原因时,人们尝试过许多方法缩,其一是用四氧嘧啶作注射。结果他意外地发现,四氧嘧啶会使胰脏的胰岛组织坏死。这一发现给糖尿病的研究提供了极有用的根据。

闵可夫斯基没有放过狗尿招苍蝇的疑点,引出对糖尿病的研究;“无知”的班廷因大胆的设想得到胰岛素,进而引出一系列的重大成果。看来闵可夫斯基留意意外之事,和班廷能在文献的启发下突发奇想,都是我们应该效仿和学习的。

其实胰岛素的最早发现者,世界医学界公认是罗马尼亚的N.帕包列斯库,他的发现比班廷早约6个月。

最早发现糖尿病的是中国人,不晚于7世纪。医生甄权(卒于643年)在他著的、现已失传的《古今录验方》也提到过糖尿病。

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